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Kupferkatalysierte Cyclisierungsreaktionen zum Aufbau von 1,1′-Bisindolen, 2,3-Dihydrobenzo-3- furanolen und verwandten Verbindungen
(2025) Bauer, Ann-Kathrin; Beifuss, Uwe
Sowohl 1,1′-Bisindole 177 als auch cis-2,3-Dihydrobenzo-3-furanole cis-179 stellen attraktive Zielstrukturen für die organische Synthese dar. Viele der bereits existierenden Synthesewege haben nur eine beschränkte Anwendungsbreite oder sind noch nicht ausreichend erforscht. Das Ziel dieser Arbeit war daher, neuartige Cu-katalysierte Synthesemethoden zum selektiven und effizienten Aufbau von 1,1′-Bisindolen und cis-2,3-Dihydrobenzo-3-furanolen auszuarbeiten. Der erste Teil der Arbeit widmet sich der Entwicklung einer neuen Methode für die Synthese von symmetrischen 1,1′-Bisindolen 177, deren Grundlage eine bislang unbekannte Dreikomponentenreaktion zwischen einem Molekül eines leicht zugänglichen 1,2-Bis(2-bromaryl)hydrazins 176 und zwei Molekülen eines kommerziell erhältlichen 1,3-Diketons 25 ist (Schema 56). Die Optimierung einer Modellreaktion zeigte, dass die besten Ausbeuten erzielt wurden, wenn 1 Äquiv. eines 1,2-Bis(2-bromaryl)hydrazins 176 mit 2.5 Äquiv. eines 1,3-Diketons 25 in Gegenwart von 10 Mol-% CuI als Katalysator und 2.2 Äquiv. Cs2CO3 als Base in DMSO bei 100 °C für 24 h umgesetzt wurde. Außergewöhnlich ist, dass die Reaktion nicht nur durch Cu(I)-, sondern auch durch Cu(II)-Verbindungen wie Cu(CF3SO3)2 und Cu(acac)2 katalysiert werden kann. Ebenso ist hervorzuheben, dass für eine erfolgreiche Reaktion kein Additiv vonnöten ist. Durch Umsetzung einer Reihe von substituierten 1,2-Bis(2-bromaryl)hydrazinen 176 mit 2,4-Pentandion (25a) (R2 = Me) ist es so gelungen, die entsprechenden 1,1′-Bisindole 177 mit Ausbeuten zwischen 36 und 92 % zu synthetisieren. Es wird angenommen, dass die Bildung der 1,1′-Bisindole im Sinne einer doppelten Domino Kondensation/intramolekulare C-C-Kupplung vom Ullman-Typ abläuft. Bei der Reaktion zwischen 1,2-Bis(2-brom-3-methylphenyl)hydrazin (176d) (R1 = 3-Me) und 25a (R2 = Me) findet unerwartet eine Domino Kondensation/Cyclisierung mit C-H-Aktivierung statt, bei der ein dibromiertes Indol 182 (X = Br) entsteht; ein zweites Indol wird nicht mehr gebildet. Mit 3,5-Heptandion (25b) (R2 = Et) als Substrat entstehen neben den 1,1′-Bisindolen des Typs 177 gelegentlich auch Produkte des Typs 183. Gebildet werden sie vermutlich durch eine Domino Kondensation/intramolekulare C-C-Kupplung vom Ullman-Typ, an die sich eine Domino Kondensation/Cyclisierung mit C-H-Aktivierung anschließt. Bei der Umsetzung von 176 mit dem voluminösen 1,3-Diphenyl-1,3-propandion (25c) (R2 = Ph) findet nur eine Domino Kondensation/intramolekulare C-C-Kupplung vom Ullman-Typ statt, so dass 1 Anilinindole 180 gebildet werden. Im zweiten Teil der Arbeit ist es gelungen, eine auf einer intramolekularen Cu(I)-katalysierten O Arylierung von syn-1-(2-Bromaryl)-2-(het)aryl-1,2-ethandiolen und verwandten Verbindungen syn-178 basierende neue und breit anwendbare Methode zur Synthese von diastereomeren- und enantiomerenreinen cis-2,3-Dihydrobenzo-3-furanolen und verwandten Verbindungen cis-179 zu entwickeln (Schema 57). Die Cyclisierung gelingt unter basischen Bedingungen mit verschiedenen Cu(I)- und Cu(II)-Katalysatoren in Gegenwart von KI. Die Optimierung einer Modellreaktion ergab, dass die besten Ergebnisse erzielt wurden, wenn die Umsetzung mit 10 Mol-% Cu(acac)2 als Katalysator, 4 Äquiv. K3PO4 als Base und 1 Äquiv. KI als Reduktionsmittel in DMSO bei 80 °C für 24 h durchgeführt wurde. Bemerkenswert ist auch hier, dass auf die Zugabe eines für Cu(I)-katalysierte O-Arylierungen typischen Additivs verzichtet werden kann. Man geht davon aus, dass die Cyclisierung über eine Cu(I)-katalysierte intramolekulare C-O-Kupplung vom Ullman-Typ verläuft. Mit der hier vorgestellten Methode gelang es eine größere Anzahl racemischer syn-1-(2-Bromaryl)-2-(het)aryl-1,2-ethandiole, syn-1-(2-Bromaryl)-2-alkyl-1,2-ethandiole und verwandte Verbindungen rac-syn-178 mit Ausbeuten von bis zu 94 % zu den entsprechenden cis-2,3-Dihydrobenzo-3-furanolen rac-cis-179 umzusetzen. Die Substratsynthese erfolgte durch syn-selektive Upjohn-Dihydroxylierung von (E)-Stilbenen und verwandten (E)-Alkenen 184, die wiederum durch Horner-Wadsworth-Emmons-Reaktion zugänglich waren. An zwei Beispielen wurde gezeigt, dass die Methode auch für die Synthese enantiomerenreiner cis-2,3-Dihydrobenzo-3-furanole ent-cis-179 geeignet ist. Mit Cu(II)-oxinat als Katalysator gelang auch die Umsetzung eines anti-1,2-Diols rac-anti-178 zum entsprechenden trans-2,3-Dihydrobenzo-3-furanol rac-trans-179.
Studien zur Synthese von Pyripyropenen und Strukturanaloga durch Cyclisierungen
(2007) Schmidt, Dietmar; Beifuss, Uwe
In 1993 Omura et al. isolated from the culture broth of Aspergillus fumigatus FO 1289 a new class of compounds that exhibit a polyoxygenated sesquiterpene and α-pyrone and therefore was called pyripyropenes. Up to now pyripyropenes represent the most potent inhibitors of the enzyme cholesterol-O-acyl transferase (ACAT) that plays a key role in human fat metabolism. For example, arteriosclerosis have its origin in a fat digestion disorder and therefore ACAT-inhibiting agents like pyripyropenes shows a new promising approach in the treatment of this cholesterol level depending diseases. In the beginning preliminary studies were performed on improving the synthesis of pyripyropene E according to literature known procedures. From the big difficulties arriving from the synthesis of the key compounds this work focussed on: a) selective γ-acylation of 2-substituted aceto acetic esters, b) effective conversion of β, δ-diketo carboxylic acids into 4-hydroxy-2H-pyran-2-ones, c) optimized cyclization of epoxyolefine substituted 6-pyridyl-4-hydroxy-2H-pyran-2-ones by variation of different parameters like Lewis acids, solvents and temperature, d) design of a new efficient method for the synthesis of 6-substituted 4-hydroxy-2H-pyran-2-ones and related heterocycles, e) application of the in a) to d) elaborated results on the efficient total synthesis of three naturally occurring compounds with a 4-hydroxy-2H-pyran-2-on skeleton. The cyclization substrate in the geranyl series, the 3-[7-(2,3-epoxy-2,3-dihydrogeranyl)]-6-(3-pyridyl)-4-hydroxy-pyran-2H-pyran-2-one, was synthesized in a nine step sequence starting from geraniol with 18 % overall yield. In the following experiments this epoxide was cyclized in liquid sulphur dioxide with twelve different Brønsted and Lewis acids. Dependent on the Lewis acid up to four products were isolated: a pyrano[4,3-b]chromen-1-one (α-pyrone), a pyrano[2,3-b]chromen-4-one (γ-pyrone), a 7-oxa-bicyclo[2.2.1]hept-2-ane and a diol generated from opening of the epoxide function. The structure of the diol was unambiguously determined by total synthesis. In the farnesyl series the cyclization substrate was assembled in total analogy to that one of the geranyl series in a nine step sequence with 20 % overall yield starting from (E,E)-farnesol. After the cyclization experiments an inseparable mixture of eight different isomers were obtained. During a series of iodocyclization experiments 3-(7-geranyl)-6-pyridyl-4-hydroxy-2H-pyran-one was reacted with iodine in acetonitrile without a base. In another experiment the corresponding enolate anion was generated by deprotonation with potassium carbonate and then was brought to reaction with iodine. Without base the iodo substituted pyrano[2,3-b]pyran-4-one derivative (γ-pyrone) was formed. The reaction of the enolate anion with iodine resulted in a mixture of two iodo substituted α-pyrones, a pyrano[4,3-b]pyran-5-one (endo product) and a furo[3,2-c]pyran-4-one (exo product). From the experience that was gained by the assembly of the cyclization substrates in the geranyl series a new synthesis of 6-substituted 4-hydroxy-2H-pyran-2-ones was developed: The main principle was the in situ release of the extraordinary sensitive 5-hydroxy-3-oxo-pent-4-enoic acids through protonation of their stable bispotassium salts with TFA at low temperature, followed by spontaneous lactonization of these acids in the reaction media TFAA leading to the corresponding pyrones in high yields. The effectiveness of this procedure was impressively demonstrated in twelve examples. The 5-phenyl-substituted bispotassium salt was used for the construction of heterocycles: one pyrazole and one isoxazole were synthesized in high yields. Based on the new pyrone synthesis the total synthesis of three natural products with a 4-hydroxy-2H-pyran-2-one framework was carried out. 1. The compound Sch-419560 isolated from Pseudomonas fluorescens was synthesized in a four step sequence starting from ethyl 2-hexylacetoacetate with 62 % overall yield. 2. The α-pyrone 3?,3?-dimethylallylconrauanalactone isolated from Garcinia conrauana Engl. (Guttiferae) was synthesized via a four step sequence starting from ethyl 2-prenylacetoacetate with 64 % overall yield. 3. Finally, the natural product aurantiacone isolated from Mimulus aurantiacus was synthesized via a seven step sequence starting from 2-hydroxybutyric acid with 62 % overall yield.
Synthesis of N-neterocycles via intramolecular reductive cyclizations of nitroalkenes
(2007) Merisor, Elena; Beifuss, Uwe
The current work describes a new triethyl phosphite mediated domino reaction of ω-nitro-alkenes which in one step cyclize to the corresponding saturated N-heterocycles. The one-step domino reaction described in this work includes a three-step reaction, a nitroso-ene reaction being coupled with two reduction reactions. A new C-N bond is formed and saturated N-heterocycles are synthesized. The microwave irradiation of the ω-nitroalkenes has been developed as an alternative protocol, having the advantage that the formation of byproducts can be suppressed and the reaction times reduced. The reductive cyclization reaction mediated by triethyl phosphite allows preparation of a series of saturated N-heterocycles such as substituted 3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazines, 1,2,3,4-tetrahydroquinoxalines and 1,2,3,4-tetrahydroquinolines. The newly developed domino reaction can also occur under CO pressure using metal catalysts, allowing the formation of saturated N-heterocycles. Since the reductive cyclizations reported in this work are transition metal-catalyzed domino processes without precedent, they could be of significant interest to the field of synthetic chemistry and ?Life Sciences?.