Development of new methods for the transition metal-catalyzed synthesis of annulated pyrans

Abstract

Annulated 4H-pyrans as well as fused 2H-pyran-2-ones are interesting synthetic targets, but the available methods for their preparation are limited. The aim of this work was to develop new transition metal-catalyzed reactions for the efficient and selective construction of annulated and bisannulated partially saturated pyrans and pyranones. In particular, 1,3-biselectrophiles should be used as substrates. The first part of the work is devoted to the development of a new access to 4H-pyrans 126 and 127 by reacting cyclic 1-bromoallyl tosylates 125 with 1,3-dicarbonyls. Optimization of a model reaction revealed that the highest yields were obtained when the two substrates were reacted with 10 mol% CuI, 2.2 equiv. Cs2CO3, and 10 mol% 2-picolinic acid in the presence of molecular sieve (4 Å) in DMF at 80 °C for 2 h. Reaction of 125 with cyclic 1,3-dicarbonyls 35, 104 allowed the synthesis of bisannulated 4H-pyrans 126 in yields up to 92% (Scheme 47). The significance of this method is that it provides access to five different heterocyclic scaffolds. The new domino reaction is not limited to cyclic 1,3-dicarbonyls 35, 104 as substrates. Six- membered 1-bromoallyl tosylates 125 could be successfully reacted with acyclic β-ketoesters 46 to give the 5,6,7,8-tetrahydro-4H-chromene-3-carboxylates 127 in yields up to 59% (Scheme 47). The high efficiency coupled with great flexibility and easy feasibility make this new method a valuable tool for synthesis. The annulation is assumed to be a domino reaction consisting of an intermolecular C-allylation followed by a Cu(I)-catalyzed intramolecular Ullmann-type O-vinylation. In the second part of the work, a novel regioselective method for the efficient synthesis of annulated 2H-pyran-2-ones was developed. The initial goal was a new approach to 7,8,9,10- tetrahydro-6H-benzo[c]chromenes 130 based on a transition metal-catalyzed intramolecular aromatic C−H alkenylation of 2-halo-1-(aryloxymethyl)cycloalk-1-enes 128, which are readily accessible from 1-bromoallyl tosylates 125. Although the desired cyclization of 128a to 130a was achieved, the product 130a could not be obtained in analytically pure form (Scheme 48). Therefore, the Ru-catalyzed intramolecular aromatic C−H alkenylation was combined with an allylic oxidation to form a new domino reaction for the synthesis of annulated 2H-pyran-2-ones 137 and 138. Optimization of the reaction conditions using a model reaction as an example showed that the highest yield was obtained when the first step was carried out with RuCl2(PPh3)3 as catalyst and 1,5-pentanediol as additive in DMA at 100 °C for 18 h and an excess of DTBP was used for the second step. Then, scope and limitations of the method was investigated. Under the optimized reaction conditions, it was possible to synthesize a series of 3,4-annulated coumarins 137 with yields up to 83% by reacting 2-bromo-1- (aryloxymethyl)cycloalk-1-enes 128 (Scheme 49). The high selectivity of the cyclization is remarkable. In substrates derived from phenol, resorcinol, and pyrogallol, ring closure occurs only at the C atom that is in ortho-position to the ether bridge and in para-position to the OH group of the substrate. It has also been demonstrated that the Ru-catalyzed intramolecular aromatic C−H alkenylation/allylic oxidation of allyl-α-(tetrahydro)naphthyl ethers 129 allows the regioselective synthesis of annulated naphthopyranones 138 with yields up to 90% (Scheme 50).

Anellierte 4H-Pyrane sowie anellierte 2H-Pyran-2-one sind interessante Syntheseziele, jedoch sind die bislang für ihre Darstellung zur Verfügung stehenden Methoden beschränkt. Ziel der Arbeit war es, neue übergangsmetallkatalysierte Reaktionen zum effizienten und selektiven Aufbau von anellierten und bisanellierten partiell gesättigten Pyranen und Pyranonen zu entwickeln. Dabei sollten insbesondere 1,3-Biselektrophile als Substrate eingesetzt werden. Der erste Teil der Arbeit ist der Entwicklung eines neuen Zugangs zu 4H-Pyranen 126 und 127 durch Umsetzung von cyclischen 1-Bromallyltosylaten 125 mit 1,3-Dicarbonylen gewidmet. Die Optimierung einer Modellreaktion ergab, dass man die höchsten Ausbeuten erhält, wenn man die beiden Substrate mit 10 Mol-% CuI, 2.2 Äquiv. Cs2CO3 und 10 Mol-% 2-Picolinsäure in Gegenwart von Molekularsieb (4 Å) in DMF bei 80 °C für 2 h umsetzt. Durch Umsatz von 125 mit cyclischen 1,3-Dicarbonylen 35, 104 ließen sich so die bisanellierten 4H-Pyrane 126 in Ausbeuten von bis zu 92% synthetisieren (Schema 43). Die Bedeutung der Methode liegt darin, dass sie fünf verschiedene heterocyclische Gerüste zugänglich macht. Die neue Dominoreaktion ist nicht auf cyclische 1,3-Dicarbonyle 35, 104 als Substrate beschränkt. Sechsgliedrige 1-Bromallyltosylate 125 ließen sich mit acyclischen β-Ketoestern 46 erfolgreich zu den 5,6,7,8-Tetrahydro-4H-chromen-3-carboxylaten 127 in Ausbeuten von bis zu 59% umsetzen (Schema 43). Die hohe Effizienz, gepaart mit großer Flexibilität und einfacher Durchführbarkeit machen diese neue Methode zu einem wertvollen Werkzeug für die Synthese. Es wird angenommen, dass die Anellierung als Dominoreaktion aufzufassen ist, die aus einer intermolekularen C-Allylierung und einer nachfolgenden Cu(I)-katalysierten intramolekularen O-Vinylierung vom Ullmann-Typ besteht. Im zweiten Teil der Arbeit wurde eine neuartige regioselektive Methode für die effiziente Synthese von anellierten 2H-Pyran-2-onen entwickelt. Ursprüngliches Ziel war ein neuer Zugang zu 7,8,9,10-Tetrahydro-6H-benzo[c]chromenen 130, der auf einer übergangsmetall- katalysierten intramolekularen aromatischen C−H-Alkenylierung von leicht aus 1- Bromallyltosylaten 125 zugänglichen 2-Halo-1-(aryloxymethyl)cycloalk-1-enen 128 basiert. Obwohl die gewünschte Cyclisierung von 128a zu 130a realisiert werden konnte, ließ sich das Produkt 130a nicht in analytisch reiner Form gewinnen (Schema 44). Daher wurde die Ru-katalysierte intramolekulare aromatische C−H-Alkenylierung mit einer allylischen Oxidation zu einer neuen Dominoreaktion für die Synthese von anellierten 2H- Pyran-2-onen 137 und 138 kombiniert. Die Optimierung der Reaktionsbedingungen am Beispiel einer Modellreaktion ergab, dass die höchste Ausbeute erzielt wurde, wenn der erste Schritt mit RuCl2(PPh3)3 als Katalysator und 1,5-Pentandiol als Additiv in DMA bei 100 °C für 18 h durchgeführt und für den zweiten Schritt ein Überschuss an DTBP verwendet wurde. Anschließend wurde die Anwendungsbreite der Methode untersucht. Unter den optimierten Reaktionsbedingungen war es möglich, durch Umsetzung von 2-Brom-1- (aryloxymethyl)cycloalk-1-enen 128 eine Vielzahl von 3,4-anellierten Cumarinen 137 mit Ausbeuten von bis zu 83% zu synthetisieren (Schema 45). Bemerkenswert ist die hohe Selektivität der Cyclisierung. In Substraten, die sich von Phenol, Resorcin und Pyrogallol ableiten, erfolgt der Ringschluss nur an dem C-Atom, das sich in ortho-Position zur 91 Etherbrücke und in para-Position zur OH-Gruppe des Substrats befindet. Es wurde auch gezeigt, dass die Ru-katalysierte intramolekulare aromatische C−H- Alkenylierung/Allyloxidation von Allyl-α-(tetrahydro)naphthylethern 129 die regioselektive Synthese von anellierten Naphthopyranonen 138 mit Ausbeuten von bis zu 90 % ermöglicht (Schema 46).