A new version of this entry is available:
Loading...
Doctoral Thesis
2025
The role of the circadian clock, the microbiome and time-restricted feeding on the development and treatment of colitis
The role of the circadian clock, the microbiome and time-restricted feeding on the development and treatment of colitis
Abstract (English)
Mammals possess an internal circadian clock in almost all tissues that regulates biochemical and physiological processes over the course of 24 hours. In detail, transcription-translation feedback loops regulate the oscillation of genes over 24 hours. Inflammatory bowel diseases (IBD) such as ulcerative colitis (UC) and Crohn's disease (CD) are chronic immune activations and inflammations in the gastrointestinal tract. The etiology of IBD is not completely understood, but is associated with a disrupted circadian clock, e.g. shift work is an increased risk factor for the development of IBD.
The aim of this thesis was to investigate the relationship between circadian clock and IBD. Altered light/dark cycles, consisting of four hours of light and four hours of darkness, were used to disrupt the circadian rhythm in a dextran sulfate sodium (DSS)-induced colitis mouse model and an IL-10 knockout (IL-10-/-) mouse model. Food intake is an important Zeitgeber for the circadian clock. Therefore, the potential of time-restricted feeding (TRF) to restore disturbed circadian rhythms and as a therapy for IBD should be investigated. Since fecal microbiota transplantation (FMT) could also be a possible therapy against colitis by improving the composition of the gut microbiota, the transferability of inflammatory and healthy phenotypes by fecal transplantation should be investigated. As bacterial supplementation, both a bacterium that prevents colitis and a bacterium that potentially promotes colitis were used.
DSS treatment over eight days only led to early signs of inflammation and was slightly influenced by external light disruption with alternating 4 hours of light and 4 hours of darkness. The protocol for DSS treatment may not have been well suited. The same light disruption led to different results in IL-10-/- mice in two experiments. While in the first experiment an external light disruption led to an increased incidence of colitis and higher inflammation levels, these results were no longer present in the second experiment. The external light disruption led neither to an increased incidence of colitis nor to increased inflammation values. A further experiment, in which samples were taken every six hours, showed that the external light disruption had an effect in wild type (WT) animals and led to a disruption of circadian gene expression. In IL-10-/- mice, the expression of circadian genes was already disrupted at a normal light/dark rhythm of 12 hours/12 hours and further disruption by external light conditions was not possible, which could be an explanation for the different results regarding the occurrence of colitis in IL-10-/- mice with a disrupted light/dark rhythm.
Eight-hour restricted feeding of IL-10-/- mice resulted in reduced incidence of colitis, low levels of inflammation and improved circadian clock expression independent of external circadian clock disruption, suggesting that TRF is an effective and useful therapeutic approach for colitis. This observation should be further tested in human studies. Administration of the fecal microbiota of mice with an inflammatory phenotype only led to increased inflammation levels, while an influence of the litter affiliation of the mice was also found in histologic scores and intestinal clock gene expression. Akkermansia muciniphila (A. muciniphila) was given as a colitis-promoting bacterium and led to increased gene expression of inflammatory markers and tight junction proteins, while Lactobacillus taiwanensis (L. taiwanensis), as a potentially colitis-preventing bacterium, improved the expression of the intestinal circadian clock. Neither FMT nor bacterial supplementation had any influence on the occurrence of colitis. The transfer of different phenotypes by FMT was only possible to a limited extent and does not appear to be an effective treatment option for colitis. A. muciniphila can be regarded as an inflammation-promoting bacterium, while a probiotic effect of L. taiwanensis could not be confirmed.
In summary, this thesis has shown that a disrupted circadian clock is associated with intestinal inflammation and that TRF reduces inflammation and delays the onset of colitis, suggesting that TRF may be an effective therapy for intestinal inflammation.
Abstract (German)
Säugetiere besitzen eine innere zirkadiane Uhr in nahezu allen Organen, die biochemische und physiologische Prozesse im Laufe von 24 Stunden reguliert. Im Detail regulieren Transkriptions-Translation Rückkopplungsschleifen durch sogenannte Clock Gene die Oszillation von Genen über 24 Stunden. Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED) wie Colitis ulcerosa und Morbus Crohn sind chronische Immunaktivierungen und Entzündungen im Gastrointestinaltrakt. Die Ätiologie von CED ist bis heute nicht vollständig geklärt soll aber auch in Zusammenhang mit Störungen der zirkadianen Uhr stehen. So erhöht z.B. Schichtarbeit das Risiko für die Entstehung von CED.
Das Ziel dieser Arbeit war die Zusammenhänge zwischen zirkadianer Uhr und CED zu untersuchen. Veränderte Licht-Dunkel-Zyklen, bestehend aus vier Stunden Licht und vier Stunden Dunkelheit, wurden genutzt, um den zirkadianen Rhythmus in einem Dextran Sulfat Natriumsalz (DSS) induzierten Kolitis Mausmodell und einem IL-10 knockout (IL-10-/-) Mausmodell zu stören. Nahrungsaufnahme ist ein wichtiger Zeitgeber für die zirkadiane Uhr. Daher sollte das Potenzial von zeitlich beschränkter Fütterung (TRF) zur Wiederherstellung gestörter zirkadianer Rhythmen und als Therapie für CED untersucht werden. Da auch fäkale Mikrobiota Transplantation (FMT) durch Verbesserung der Zusammensetzung der Darmmikrobiota eine mögliche Therapie gegen Kolitis sein könnte, sollte die Übertragbarkeit entzündlicher und gesunder Phänotypen durch Stuhltransplantation untersucht werden. Als bakterielle Supplementation wurde sowohl ein Bakterium das Kolitis verhindern, als auch ein Bakterium, das Kolitis fördern soll, verwendet.
Eine DSS-Behandlung über acht Tage führte nur zu ersten Anzeichen einer Entzündung und wurde leicht durch externe Lichtstörung mit abwechselnd 4 Stunden Licht und 4 Stunden Dunkelheit beeinflusst. Möglicherweise war das Protokoll zur DSS Behandlung nicht gut geeignet. Dieselbe Lichtstörung führt bei IL-10-/- Mäusen in zwei Experimenten zu unterschiedlichen Ergebnissen. Während im ersten Experiment eine externe Lichtstörung zu vermehrtem Auftreten von Kolitis, sowie höheren Entzündungswerten führte, waren diese Ergebnisse im zweiten Experiment nicht mehr vorhanden. Die externe Lichtstörung führte weder zu erhöhtem Auftreten von Kolitis noch zu erhöhten Entzündungswerten. Ein weiteres Experiment, in dem alle sechs Stunden Proben genommen wurden, zeigte, dass die externe Lichtstörung bei Wild Typ (WT) Tieren wirkte und zu einer Störung der zirkadianen Genexpression führte. In IL-10-/- Mäusen war allerdings bereits bei einem normalen Licht/Dunkel Rhythmus von 12 Stunden/12 Stunden die Expression der zirkadianen Gene gestört und eine weitere Störung durch externe Lichtverhältnisse nicht möglich, was eine Erklärung für die unterschiedlichen Ergebnissen hinsichtlich des Auftretens von Kolitis in IL-10-/- Mäusen bei gestörtem Hell-Dunkelrhythmus sein könnte.
Eine auf acht Stunden zeitlich beschränkte Fütterung von IL-10-/- Mäusen führte unabhängig von der externen Störung der zirkadianen Uhr zu geringerem Auftreten von Kolitis, geringen Entzündungswerten sowie einer Verbesserung der Expression der zirkadianen Uhr, was darauf hindeutet, dass TRF eine effektive und sinnvolle Therapiemaßnahme bei Kolitis ist. Diese Erkenntnis sollte in Humanstudien weiter getestet werden. Die Gabe der fäkalen Mikrobiota von Mäusen mit einem entzündlichen Phänotyp führte lediglich zu erhöhten Entzündungswerten, während ein Einfluss der Wurfzugehörigkeit der Mäuse auch bei histologischen Scores und intestinaler Clock Genexpression gefunden wurde. Akkermansia muciniphila (A. muciniphila) wurde als Kolitis förderndes Bakterium gegeben und führte zur erhöhten Genexpression von Entzündungsmarkern und Tight Junction Proteinen, während Lactobacillus taiwanensis (L. taiwanensis), als potentiell Kolitis verhinderndes Bakterium die Expression der intestinalen zirkadianen Uhr verbesserte. Weder die FMT noch die bakterielle Supplementation hatte einen Einfluss auf das Auftreten von Kolitis. Die Übertragung von verschiedenen Phänotypen durch eine FMT war nur bedingt möglich und scheint keine effektive Therapieoption bei Kolitis zu sein. A. muciniphila kann als entzündungs-förderndes Bakterium betrachtet werden, während eine probiotische Eigenschaft von L. taiwanensis nicht bestätigt werden konnte.
Zusammenfassend konnte mit dieser Arbeit gezeigt werden, dass eine gestörte zirkadiane Uhr in Zusammenhang mit Darmentzündung steht und dass zeitlich beschränkte Nahrungsaufnahme Entzündungen reduziert und den Beginn einer Kolitis verzögert, was darauf hindeutet, dass TRF eine wirksame Therapie gegen Darmentzündung sein könnte.
File is subject to an embargo until
This is a correction to:
A correction to this entry is available:
This is a new version of:
Other version
Notes
Publication license
Publication series
Published in
Other version
Faculty
Faculty of Natural Sciences
Institute
Institute of Clinical Nutrition
Examination date
2025-11-19
Supervisor
Cite this publication
Haasis, E. A. K. (2025). The role of the circadian clock, the microbiome and time-restricted feeding on the development and treatment of colitis. https://doi.org/10.60848/13663
Edition / version
Citation
DOI
ISSN
ISBN
Language
English
Publisher
Publisher place
Classification (DDC)
500 Science
Collections
Original object
University bibliography
Free keywords
Standardized keywords (GND)
Sustainable Development Goals
BibTeX
@phdthesis{Eva Annett Kristin Haasis2025,
url = {https://hohpublica.uni-hohenheim.de/handle/123456789/18734},
author = {Eva Annett Kristin Haasis},
title = {The role of the circadian clock, the microbiome and time-restricted feeding on the development and treatment of colitis},
year = {2025},
}