A new version of this entry is available:
Loading...
Doctoral Thesis
2025
Die Rolle des mit Mikrotubuli assoziierten Proteins Hmmr bei der Vorderhirnentwicklung und im Wnt-Signalweg
Die Rolle des mit Mikrotubuli assoziierten Proteins Hmmr bei der Vorderhirnentwicklung und im Wnt-Signalweg
Abstract (German)
Musterbildung und Morphogenese sind grundlegende Prozesse für die Gestaltung der embryonalen Morphologie während der Entwicklung. Morphogene, extrazelluläre Botenstoffe mit konzentrationsabhängiger Wirkung, induzieren Zellschicksale im räumlichen und zeitlichen Kontext und steuern so die Musterbildung in embryonalen Geweben. Daran anschließend sind Zellformveränderungen und Zellmigration essenziell, um morphogenetische Bewegungen wie Krümmung, Faltung und Streckung des Gewebes und somit die Formgebung des Embryos zu ermöglichen. Häufig regulieren dieselben Botenstoffe sowohl die Musterbildung als auch die Morphogenese. Wie embryonale Zellen dabei unter dem Einfluss dieser Signalwege vom genregulierten Erwerb spezifischer Zellschicksale zu morphogenetischen Bewegungen übergehen, die durch die Dynamik des Zytoskeletts gesteuert werden, ist weitgehend unverstanden. Die Wnt-Signalwege spielen hierbei eine zentrale Rolle, da sie sowohl Zellschicksal, Proliferation und Differenzierung als auch Zellpolarität und morphogenetische Prozesse regulieren. Interessanterweise gibt es immer mehr Hinweise darauf, dass das Mikrotubuli (MT)-Zytoskelett sowohl bei der Wnt-vermittelten Musterbildung als auch bei Wnt-vermittelten morphogenetischen Bewegungen eine Schlüsselrolle einnimmt. Dies legt nahe, dass die Modulation des MT-Zytoskeletts entscheidend für das Umschalten zwischen beiden Prozessen sein könnte. Eine Wechselwirkung zwischen dem Zytoskelett und der Wnt-Signaltransduktion könnte demnach Zellantworten präzise abstimmen und die sich entwickelnde Morphologie des Embryos steuern.
In dieser Studie wurde die funktionelle Interaktion zwischen dem MT-Zytoskelett und dem Wnt-Signalweg im Afrikanischen Krallenfrosch Xenopus laevis analysiert. Im Fokus stand dabei das Mikrotubuli-assoziierte Protein (MAP) Hmmr, das von zentraler Bedeutung für die Regulation des MT-Zytoskeletts beim mesenchymal-epithelialen Übergang (MET) ist. MET ist ein morphogenetischer Prozess, der natürlicherweise in einer Vielzahl embryonaler Gewebe stattfindet, aber auch bei pathologischen Veränderungen im adulten Organismus wie bei der Krebsmetastasierung eine Rolle spielt. MET wird durch das reziproke Zusammenspiel des kanonischen Wnt / Ctnnb1- und des nicht kanonischen Wnt / PCP-Signalwegs gesteuert.
Eine Interaktion zwischen Hmmr und dem nicht-kanonischen Wnt / PCP-Signalweg bei der MET-vermittelten Vorderhirnentwicklung in Xenopus hatte nahegelegt, dass das MT-Zytoskelett und Hmmr auch bei der Regulation des kanonischen Wnt-Signalwegs im MET eine entscheidende Rolle spielen.
Um die Rolle von Hmmr in Wnt-vermittelten MET-basierten Prozessen wie der Vorderhirnentwicklung zu verstehen, wurde zunächst das Zusammenspiel von hmmr und zic2, einem transkriptionellen Regulator von Wnt und essenziellem Faktor für die Entstehung des dorsalen Vorderhirns, analysiert. zic2 und hmmr trugen dabei zusammen in einem gemeinsamen Regulationsmechanismus zum Neuralrohrschluss bei. Zudem zeigte sich, dass hmmr die eigene Transkription in einer Rückkopplungsschleife kontrolliert und im Funktionsverlust verschiedene hmmr-Isoformen kompensatorisch exprimiert werden. Die MT-Bindung von Hmmr war bereits in frühen Entwicklungsphasen essenziell für koordinierte Zellbewegungen im Rahmen des MET – insbesondere während der Epibolie und der Neurulation – und war dabei auf ein intaktes Fibronektin-Netzwerk angewiesen. Darüber hinaus wurde eine funktionelle in vivo-Interaktion zwischen Hmmr und Ctnnb1, dem transkriptionellen Ko-Aktivator des kanonischen Wnt-Signalwegs, nachgewiesen. Diese beeinflusste sowohl Zellschicksale als auch Zellmorphologie. Hmmr modulierte den kanonischen Wnt-Signalweg durch Interaktion mit dem Mediator Dvl2, einem zentralen Faktor beider Wnt-Signalzweige. Diese Modulation erfolgte über das MT-Zytoskelett als strukturelle Integrationsplattform zur Steuerung der Morphogenese und erforderte die Bindung von Hmmr an MT.
Insgesamt unterstützen die Ergebnisse die Hypothese, dass Hmmr eine entscheidende Rolle als Mediator zwischen dem kanonischen Wnt-Signalweg und dem MT-Zytoskelett spielt. Die MT-abhängige funktionelle Interaktion von Hmmr mit Dvl2 legt nahe, dass diese beiden Faktoren gemeinsam das Umschalten von transkriptioneller zu morphogenetischer Aktivität im Wnt-abhängigen MET während der Embryonalentwicklung koordinieren. Die hier gewonnenen Erkenntnisse tragen nicht nur zum grundlegenden Verständnis der Embryonalentwicklung bei, sondern liefern auch neue Einsichten in Pathomechanismen der Krebsmetastasierung.
Abstract (English)
Pattern formation and morphogenesis are fundamental processes for shaping embryonic morphology during development. Morphogens, extracellular signaling molecules with concentration-dependent effects, induce cell fates in a spatial and temporal context and thus control pattern formation in embryonic tissues. Subsequently, cell shape changes and cell migration are essential to enable morphogenetic movements such as curvature, folding and elongation of the tissue and thus the shaping of the embryo. The same signaling molecules often regulate both pattern formation and morphogenesis. How embryonic cells, under the influence of these signaling pathways, transition from gene-regulated acquisition of specific cell fates to morphogenetic movements controlled by cytoskeletal dynamics is largely unknown. The Wnt signaling pathways play a pivotal role here, as they regulate cell fate, proliferation and differentiation as well as cell polarity and morphogenetic processes. Interestingly, there is increasing evidence that the microtubule (MT) cytoskeleton plays a key role in both Wnt-mediated pattern formation and Wnt-mediated morphogenetic movements. This suggests that modulation of the MT cytoskeleton may be crucial for switching between the two processes. Thus, an interaction between the cytoskeleton and Wnt signal transduction could precisely tune cell responses and control the development of embryonic morphology.
In this study, the functional interaction between the MT cytoskeleton and the Wnt signaling pathway was analyzed in the African Clawed Frog Xenopus laevis. The focus was on the microtubule-associated protein (MAP) Hmmr, which is pivotal for the regulation of the MT cytoskeleton during mesenchymal-epithelial transition (MET). MET is a morphogenetic process that occurs naturally in a variety of embryonic tissues but also plays a role in pathological changes in the adult organism such as cancer metastasis. MET is controlled by the reciprocal interaction of the canonical
Wnt / Ctnnb1 and the non-canonical Wnt / PCP signaling pathway.
An interaction between Hmmr and the non-canonical Wnt / PCP signaling pathway in MET-mediated forebrain development in Xenopus had suggested that the MT cytoskeleton and Hmmr also play a crucial role in the regulation of the canonical Wnt signaling pathway in MET.
To understand the role of Hmmr in Wnt-mediated MET-based processes such as forebrain development, the interaction of hmmr and zic2, a transcriptional regulator of Wnt and an essential factor for the development of the dorsal forebrain, was first analyzed. zic2 and hmmr together contributed to neural tube closure in a common regulatory mechanism. In addition, it was shown that hmmr controls its own transcription in a feedback loop and that different hmmr isoforms are compensatorily expressed during loss of function. MT binding of Hmmr was essential for coordinated cell movements in the MET early in development - especially during epiboly and neurulation - and was dependent on an intact fibronectin network. Furthermore, a functional in vivo interaction between Hmmr and Ctnnb1, the transcriptional co-activator of the canonical Wnt signaling pathway, affected both cell fate and cell morphology. Hmmr modulated the canonical Wnt signaling pathway by interacting with the mediator Dvl2, a central factor of both Wnt signaling branches. This modulation occurred via the MT cytoskeleton as a structural integration platform to control morphogenesis and required the binding of Hmmr to MT.
Overall, the results support the hypothesis that Hmmr plays a crucial role as a mediator between the canonical Wnt signaling pathway and the MT cytoskeleton. The MT-dependent functional interaction of Hmmr with Dvl2 suggests that these two factors jointly coordinate the switch from transcriptional to morphogenetic activity in the Wnt-dependent MET during embryonic development. The findings obtained here not only contribute to the fundamental understanding of embryonic development but also provide new insights into pathomechanisms of cancer metastasis.
File is subject to an embargo until
This is a correction to:
A correction to this entry is available:
This is a new version of:
Other version
Notes
Publication license
Publication series
Published in
Other version
Faculty
Faculty of Natural Sciences
Institute
Institute of Biology
Examination date
2025-10-24
Supervisor
Cite this publication
Wielath, F. M. (2025). Die Rolle des mit Mikrotubuli assoziierten Proteins Hmmr bei der Vorderhirnentwicklung und im Wnt-Signalweg. https://doi.org/10.60848/13815
Edition / version
Citation
DOI
ISSN
ISBN
Language
German
Publisher
Publisher place
Classification (DDC)
570 Biology
Collections
Original object
University bibliography
Standardized keywords (GND)
Sustainable Development Goals
BibTeX
@phdthesis{Wielath2025,
url = {https://hohpublica.uni-hohenheim.de/handle/123456789/18887},
author = {Wielath, Fee Mercedes},
title = {Die Rolle des mit Mikrotubuli assoziierten Proteins Hmmr bei der Vorderhirnentwicklung und im Wnt-Signalweg},
year = {2025},
}