Neuartige Kupfer-katalysierte und übergangsmetallfreie Methoden zum Aufbau von Heterocyclen

Abstract

Heterocycles are the backbones of numerous drugs and are therefore of great importance in medicinal chemistry. As a result, there is an inevitably high demand for methods to synthesize heterocycles. The requirements for new methods for the synthesis of heterocycles are nowadays very high, as they must not only be efficient and selective, but also sustainable. These prerequisites can be met by both transition metal-free and transition metal-catalyzed reactions. Thus, the transition metal-free preparation of a variety of different heterocycles can be achieved by radical, cationic and anionic cyclizations as well as by pericyclic reactions. Recently, the importance of electrochemical and photochemical methods in heterocyclic synthesis has been increasing very rapidly. In transition metal-catalyzed heterocycle synthesis, Pd- and Cu-catalysts in particular play a prominent role. For the Pd-catalyzed assembly of N-heterocycles, the intramolecular Buchwald-Hartwig amination is especially noteworthy. It is now known that many Pd-catalyzed reactions can also be carried out with Cu-catalysts. In view of the fact that Cu-catalysts are much cheaper due to the higher abundance of Cu, and that expensive ligands can usually be omitted to carry out Cu-catalyzed reactions, their enormous importance in heterocyclic synthesis is easy to understand. For example, many N-heterocycles can be prepared by intramolecular Ullmann reactions with excellent yields and high selectivities. Here, bisfunctionalized substrates with two centers of different reactivity play a major role. The aim of the present work was to develop new efficient and highly selective synthetic methods for the construction of relevant N- or O-heterocycles. In particular, Cu-catalyzed reactions with bisfunctionalized substrates were to be developed. The investigation included determining whether the corresponding reactions can also be carried out in the absence of transition metal catalysts. Benzodioxines and 2,3-dihydrobenzodioxines exhibit many interesting biological properties, but the possibilities available nowadays for their synthesis are limited. Therefore, the first part of this dissertation deals with the development of a new method for the diastereospecific construction of (Z)-2-arylidene-2,3-dihydrobenzodioxines (Z)-80 (Scheme 50) by reacting 3-aryl-substituted (Z)-1,2-dibromoarylpropenes (Z)-82 with catechols 83. While the model substrate (Z)-82a (R1 = Ph) can be prepared by reduction and subsequent bromination of a-bromocinnamaldehyde, the remaining substrates (Z)-82 were prepared in three steps from the corresponding benzaldehydes. Subsequent optimization of the model reaction under a wide variety of reaction conditions showed that the best results could be obtained under transition metal-free conditions. The highest yield of (Z)-80a was obtained when 1 equivalent of (Z)-82a (R1 = Ph, R2 = H) was reacted with two equivalents of 83a (R2 = H) in the presence of four equivalents of Cs2CO3 in DMF for 18 h at 140 °C. Remarkably, this transition metal-free domino reaction, which consists of an intermolecular O-allylation followed by an intramolecular O-vinylation, is highly diastereospecific: the use of (Z)-1,2-dibromo-3-phenyl-2-propene [(Z)-82a] exclusively delivers (Z)-2-benzylidene-2,3-dihydrobenzodioxines [(Z)-80a]. This high diastereospecifity was also observed in the reactions of all other substrates (Z)-82. The 2-arylidene-2,3-dihydrobenzodioxins (Z)-80 were obtained in yields up to 89%. This method tolerates different substituents on the aromatic moiety of (Z)-82 as well as different disubstituted catechols 83. DFT calculations conducted in collaboration with Prof. Bharatham, NIPER Nagar (Mohali), suggest that the intramolecular O-vinylation proceeds via an alkene intermediate rather than an alkyne intermediate. The diastereoselective conversion of the E-configured substrate (E)-82a (R1 = Ph) to the corresponding (E)-2-benzylidene-2,3-dihydrobenzodioxine [(E)-80a] supports this assumption. The second part of this work is devoted to the intramolecular Cu(I)-catalyzed cyclization of o-haloarylideneguanylhydrazone salts (E)-86 for the direct construction of N-1 unsubstituted 1H-indazoles 84 (Scheme 51). The synthesis of indazoles of this type is of particular interest to medicinal chemistry because they form the backbone of some important anticancer drugs. Substrates (E)-86 were prepared by condensation of o-halobenzaldehydes with aminoguanidine hydrochloride in yields up to 90%. Subsequent cyclization using 10 mol% CuI, 30 mol% DMEDA and 0.5 equivalents of Cs2CO3 afforded the 1H-indazoles 84 in yields up to 75%. The reactions were carried out at 120 °C in DMF for 5 h in a sealed glass tube. The method tolerated a full range of substituents on the aromatic moiety of the substrates. Based on DFT calculations done in collaboration with Prof. Bharatham, NIPER Nagar (Mohali), it is reasonable to assume that E/Z isomerization of substrate 86 occurs first, followed by metal complexation with subsequent C,N bond formation. The final hydrolysis of the 1H-indazole-1-carboximidamide yields the N-1 unsubstituted 1H-indazole 84.

Heterocyclen sind Grundgerüste zahlreicher Arzneimittel und daher von hoher Bedeutung in der Medizinischen Chemie. Infolgedessen besteht naturgemäß eine hohe Nachfrage nach Methoden zum Aufbau von Heterocyclen. Die Anforderungen an neue Synthesemethoden für Heterocyclen sind mittlerweile sehr hoch, da sie nicht nur effizient und selektiv, sondern darüber hinaus auch nachhaltig sein müssen. Diese Anforderungen können sowohl durch übergangsmetallfreie als auch übergangsmetallkatalysierte Reaktionen erfüllt werden. So gelingt die übergangsmetallfreie Darstellung einer Vielzahl unterschiedlicher Heterocyclen durch radikalische, kationische und anionische Cyclisierungen sowie durch pericyclische Reaktionen. Seit kurzem nimmt die Bedeutung von elektro- und photochemischen Methoden in der Heterocyclen-Synthese sehr stark zu. Bei der übergangsmetallkatalysierten Heterocyclen-Synthese spielen vor allem Pd- und Cu-Katalysatoren eine herausragende Rolle. Zum Pd-katalysierten Aufbau von N-Heterocyclen ist insbesondere die intramolekulare Buchwald-Hartwig-Aminierung hervorzuheben. Mittlerweile weiß man, dass sich viele Pd-katalysierte Reaktionen auch mit Cu-Katalysatoren durchführen lassen. Vor dem Hintergrund, dass Cu-Katalysatoren aufgrund der höheren Häufigkeit von Cu wesentlich preisgünstiger sind und dass man zur Durchführung Cu-katalysierter Reaktionen meistens auf teure Liganden verzichten kann, ist ihre sehr große Bedeutung in der Heterocyclen-Synthese leicht nachzuvollziehen. Beispielsweise lassen sich viele N-Heterocyclen durch intramolekulare Ullmann-Reaktionen mit hervorragenden Ausbeuten und hohen Selektivtäten darstellen. Hierbei spielen bisfunktionalisierte Substrate mit zwei Zentren unterschiedlicher Reaktivität eine tragende Rolle. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, neue effiziente und hochselektive Synthesemethoden zum Aufbau relevanter N- bzw. O-Heterocyclen zu entwickeln. Dabei sollten insbesondere Cu-katalysierte Reaktionen mit bisfunktionalisierten Substraten entwickelt werden. Es sollte zudem geprüft werden, ob sich die entsprechenden Umsetzungen auch in Abwesenheit von Übergangsmetall-Katalysatoren durchführen lassen. Benzodioxine und 2,3-Dihydrobenzodioxine weisen viele interessante biologische Eigenschaften auf, jedoch sind die bislang für ihre Synthese zur Verfügung stehenden Möglichkeiten überschaubar. Darum beschäftigt sich der erste Teil dieser Dissertation mit der Entwicklung einer neuen Methode zum diastereospezifischen Aufbau von (Z)-2-Aryliden-2,3-dihydrobenzodioxinen (Z)-80 (Schema 48) durch Umsetzung von 3-arylsubstituierten (Z)-1,2-Dibromarylpropenen (Z)-82 mit Catecholen 83. Während das Modellsubstrat (Z)-82a (R1 = Ph) durch Reduktion und nachfolgende Bromierung von a-Bromzimtaldehyd dargestellt werden kann, wurden die übrigen Substrate (Z)-82 in drei Stufen aus den entsprechenden Benzaldehyden hergestellt. Die anschließende Optimierung der Modellreaktion unter verschiedenen Reaktionsbedingungen ergab, dass sich die besten Ergebnisse unter übergangsmetallfreien Bedingungen erzielen ließen. Die höchste Ausbeute an (Z)-80a (R1 = Ph, R2 = H) erhielt man, wenn man 1 Äquivalent (Z)-82a mit zwei Äquivalenten 83a (R2 = H) in Gegenwart von vier Äquivalenten Cs2CO3 in DMF 18 h bei 140 °C umsetzte. Bemerkenswert ist, dass diese übergangsmetallfreie Domino-Reaktion, die aus einer intermolekularen O-Allylierung und einer nachfolgenden intramolekularen O-Vinylierung besteht, hochdiastereospezifischen verläuft: bei Einsatz von (Z)-1,2-Dibrom-3-phenyl-2-propen [(Z)-82a] entsteht ausschließlich (Z)-2-Benzyliden-2,3-dihydrobenzodioxin [(Z)-80a]. Diese hohe Diastereospezifität wurde auch bei den Umsetzungen aller anderen Substrate (Z)-82 beobachtet. Die 2-Aryliden-2,3-dihydrobenzodioxine (Z)-80 konnten mit Ausbeuten von bis zu 89% erhalten werden. Die Methode toleriert sowohl unterschiedliche Substituenten am Aromaten von (Z)-82 als auch unterschiedlich disubstituierte Catechole 83. DFT-Kalkulationen, die in Kooperation mit Prof. Bharatham, NIPER Nagar (Mohali), entstanden, legen nahe, dass die intramolekulare O-Vinylierung nicht über eine Alkin- sondern über eine Alkenzwischenstufe verläuft. Die diastereospezifische Umsetzung des E-konfigurierten Substrats (E)-82a (R1 = Ph) zum entsprechenden (E)-2-Benzyliden-2,3-dihydrobenzodioxin [(E)-80a] unterstützt diese Annahme. Der zweite Teil dieser Arbeit beschäftigte sich mit der intramolekularen Cu(I)-katalysierten Cyclisierung von o-Halobenzylidenguanylhydrazon-Salzen (E)-86 zum direkten Aufbau von N-1 unsubstituierten 1H-Indazolen 84 (Schema 49). Die Synthese von Indazolen dieses Typs ist von besonderem Interesse für die Medizinische Chemie, weil sie das Grundgerüst einiger wichtiger Krebsmedikamente bilden. Die Substrate (E)-86 wurden durch Kondensation von o-Halobenzaldehyden mit Aminoguanidin-Hydrochlorid mit Ausbeuten von bis zu 90% dargestellt. Die anschließende Cyclisierung unter Verwendung von 10 mol% CuI, 30 mol% DMEDA und 0.5 Äquivalenten Cs2CO3 lieferte die 1H-Indazole 84 in Ausbeuten von bis zu 75%. Die Umsetzungen wurden bei 120 °C in DMF für 5 h in einem verschlossenen Glasröhrchen durchgeführt. Die Methode toleriert eine ganze Reihe von Substituenten am Aromaten der Substrate. Aufgrund von DFT-Kalkulationen, die in Kooperation mit Prof. Bharatham, NIPER Nagar (Mohali), entstanden, kann man davon ausgehen, dass es zunächst zu einer E/Z-Isomerisierung des Substrats 86 kommt, an die sich eine Metall-Komplexierung mit nachfolgender C,N-Bindungsbildung anschließt. Die abschließende Hydrolyse des 1H-Indazol-1-carboximidamids liefert das N-1 unsubstituierte 1H-Indazol 84.