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Die Rolle des mit Mikrotubuli assoziierten Proteins Hmmr bei der Vorderhirnentwicklung und im Wnt-Signalweg
(2025) Wielath, Fee Mercedes; Feistel, Kerstin
Musterbildung und Morphogenese sind grundlegende Prozesse für die Gestaltung der embryonalen Morphologie während der Entwicklung. Morphogene, extrazelluläre Botenstoffe mit konzentrationsabhängiger Wirkung, induzieren Zellschicksale im räumlichen und zeitlichen Kontext und steuern so die Musterbildung in embryonalen Geweben. Daran anschließend sind Zellformveränderungen und Zellmigration essenziell, um morphogenetische Bewegungen wie Krümmung, Faltung und Streckung des Gewebes und somit die Formgebung des Embryos zu ermöglichen. Häufig regulieren dieselben Botenstoffe sowohl die Musterbildung als auch die Morphogenese. Wie embryonale Zellen dabei unter dem Einfluss dieser Signalwege vom genregulierten Erwerb spezifischer Zellschicksale zu morphogenetischen Bewegungen übergehen, die durch die Dynamik des Zytoskeletts gesteuert werden, ist weitgehend unverstanden. Die Wnt-Signalwege spielen hierbei eine zentrale Rolle, da sie sowohl Zellschicksal, Proliferation und Differenzierung als auch Zellpolarität und morphogenetische Prozesse regulieren. Interessanterweise gibt es immer mehr Hinweise darauf, dass das Mikrotubuli (MT)-Zytoskelett sowohl bei der Wnt-vermittelten Musterbildung als auch bei Wnt-vermittelten morphogenetischen Bewegungen eine Schlüsselrolle einnimmt. Dies legt nahe, dass die Modulation des MT-Zytoskeletts entscheidend für das Umschalten zwischen beiden Prozessen sein könnte. Eine Wechselwirkung zwischen dem Zytoskelett und der Wnt-Signaltransduktion könnte demnach Zellantworten präzise abstimmen und die sich entwickelnde Morphologie des Embryos steuern. In dieser Studie wurde die funktionelle Interaktion zwischen dem MT-Zytoskelett und dem Wnt-Signalweg im Afrikanischen Krallenfrosch Xenopus laevis analysiert. Im Fokus stand dabei das Mikrotubuli-assoziierte Protein (MAP) Hmmr, das von zentraler Bedeutung für die Regulation des MT-Zytoskeletts beim mesenchymal-epithelialen Übergang (MET) ist. MET ist ein morphogenetischer Prozess, der natürlicherweise in einer Vielzahl embryonaler Gewebe stattfindet, aber auch bei pathologischen Veränderungen im adulten Organismus wie bei der Krebsmetastasierung eine Rolle spielt. MET wird durch das reziproke Zusammenspiel des kanonischen Wnt / Ctnnb1- und des nicht kanonischen Wnt / PCP-Signalwegs gesteuert. Eine Interaktion zwischen Hmmr und dem nicht-kanonischen Wnt / PCP-Signalweg bei der MET-vermittelten Vorderhirnentwicklung in Xenopus hatte nahegelegt, dass das MT-Zytoskelett und Hmmr auch bei der Regulation des kanonischen Wnt-Signalwegs im MET eine entscheidende Rolle spielen. Um die Rolle von Hmmr in Wnt-vermittelten MET-basierten Prozessen wie der Vorderhirnentwicklung zu verstehen, wurde zunächst das Zusammenspiel von hmmr und zic2, einem transkriptionellen Regulator von Wnt und essenziellem Faktor für die Entstehung des dorsalen Vorderhirns, analysiert. zic2 und hmmr trugen dabei zusammen in einem gemeinsamen Regulationsmechanismus zum Neuralrohrschluss bei. Zudem zeigte sich, dass hmmr die eigene Transkription in einer Rückkopplungsschleife kontrolliert und im Funktionsverlust verschiedene hmmr-Isoformen kompensatorisch exprimiert werden. Die MT-Bindung von Hmmr war bereits in frühen Entwicklungsphasen essenziell für koordinierte Zellbewegungen im Rahmen des MET – insbesondere während der Epibolie und der Neurulation – und war dabei auf ein intaktes Fibronektin-Netzwerk angewiesen. Darüber hinaus wurde eine funktionelle in vivo-Interaktion zwischen Hmmr und Ctnnb1, dem transkriptionellen Ko-Aktivator des kanonischen Wnt-Signalwegs, nachgewiesen. Diese beeinflusste sowohl Zellschicksale als auch Zellmorphologie. Hmmr modulierte den kanonischen Wnt-Signalweg durch Interaktion mit dem Mediator Dvl2, einem zentralen Faktor beider Wnt-Signalzweige. Diese Modulation erfolgte über das MT-Zytoskelett als strukturelle Integrationsplattform zur Steuerung der Morphogenese und erforderte die Bindung von Hmmr an MT. Insgesamt unterstützen die Ergebnisse die Hypothese, dass Hmmr eine entscheidende Rolle als Mediator zwischen dem kanonischen Wnt-Signalweg und dem MT-Zytoskelett spielt. Die MT-abhängige funktionelle Interaktion von Hmmr mit Dvl2 legt nahe, dass diese beiden Faktoren gemeinsam das Umschalten von transkriptioneller zu morphogenetischer Aktivität im Wnt-abhängigen MET während der Embryonalentwicklung koordinieren. Die hier gewonnenen Erkenntnisse tragen nicht nur zum grundlegenden Verständnis der Embryonalentwicklung bei, sondern liefern auch neue Einsichten in Pathomechanismen der Krebsmetastasierung.